انتخاب روش مناسب جهت القای تخمك گذاری، مبنی بر كشف علت عدم تخمك گذاری و برآورد كارآیی، خطرات و مشكلات روش به كار رفته در رابطه با هر بیمار به صورت خاص می باشد. در این مبحث مروری بر رژیم های مختلف درمانی و كارآیی آنها خواهیم داشت. دسته بندی علل تخمك گذاری بر اساس طبقه بندی WHO بدین ترتیب می باشد.
گروه (I)
Hypothalamic amenorrhea
Hypogondotropic hypogonadal
anovulation
این گروه، ۵ تا ۱۰ درصد موارد را شامل می شود. در این افراد سطح سرمی FSH پایین یا طبیعی و سطح سرمی استرادیول پایین می باشد كه ناشی از كاهش ترشح هورمونهای GnRH (هورمون آزاد كننده گونادوتروپین) و یا بی تفاوتی هیپوفیز در پاسخگویی به GnRH می باشد. افراد این دسته معمولاً آمنوره دارند.
گروه (II)
Normogonadotropic normoestrogenic
anovulation
گروه دوم، ۶۰ تا ۸۵ درصد موارد را شامل می شود. ممكن است ترشح گونادوتروپین ها و استروژنها در این زنان طبیعی باشد ولی ترشح FSH طی مرحله فولیكولی چرخه، زیر مقدار طبیعی آن باشد. زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی كیستیك در این گروه قرار می گیرند. تعدادی از افراد این گروه تخمك گذاری طبیعی دارند به خصوص آنهایی كه الیگومنوره دارند.
گروه (III)
Hypergonadotropic Hypoestrogenic
anovulation
گروه سوم، ۱۰ تا ۳۰ درصد موارد را شامل می شود. از علل اصلی آن نارسایی زودرس تخمدان (فقدان فولیكول های تخمدانی به خاطر یائسگی زودرس) و مقاومت تخمدانی (شكل فولیكولی) می باشد. اكثر این زنان آمنوره دارند و معمولاً به درمان پاسخ نمی دهند.
گروه (IV)
Hyperprolactinemic anovulation
این گروه، ۵ تا ۱۰ درصد موارد را شامل می شود. به علت هیپرپرولاكتینمی، گونادوتروپین ها و در نتیجه ترشح استروژن مهار می شود. این افراد ممكن است دارای چرخه های بدون تخمك گذاری منظم باشند اما اكثراً دارای الیگومنوره یا آمنوره هستند. غلظت سرمی گونادوتروپین های این گروه معمولاً طبیعی می باشد.
داروهای مصرفی
آنتی استروژنها
احتمالا با اشغال گیرنده های استروژنی هیپوتالاموس و هیپوفیز از ایجاد پس خور منفی به وسیله استرادیول جلوگیری می كنند. بنابراین، سطح سرمی FSH افزایش می یابد كه منجر به تحریك رشد فولیكولی و تولید استرادیول فولیكولی می شود. هر چند مكانیسمهای دیگری نیز ممكن است دست اندركار باشند.
۱ـ كلومیفن: مؤثرترین دارو در درمان گروه ۲ است. این دارو در بیماریهای كبدی و وجود كیست های تخمدانی منع مصرف دارد. مقدار مصرف آن در شروع mg/day ۵۰ طی ۵ روز متوالی می باشد.
در زنانی كه دارای چرخه قاعدگی طبیعی هستند تجویز آن در هر زمان امكان پذیر است ولی اغلب در روز سوم تا پنجم قاعدگی طبیعی یا خونریزی های القا شده توسط پروژسترون تجویز می گردد. اگر تخمك گذاری صورت نگرفت مقدار مصرف آن در دوره بعدی (خون ریزی طبیعی یا القا شده توسط پروژسترون) افزایش می یابد. اگر تخمدان باز هم پاسخ نداد می توان افزایش دوز را تا مقدار mg/day ۱۰۰ طی ۵ روز متوالی در دوره بعدی ادامه داد. اگر تخمك گذاری صورت گرفت این دوز را می توان به مدت ۶ تا ۱۲ ماه یا تا بروز حاملگی ادامه داد.
مطالعات نشان داده كه اكثر زنان در طول شش دوره درمان با دوزهای تا mg/day ۱۰۰ به كلومیفن پاسخ می دهند. دوزهای بیشتر از mg/day ۲۰۰ و رژیم های طولانی تر ممكن است در بعضی زنان مقاوم به درمان موفقیت آمیز باشد. زنان چاق با سندرم تخمدان پلی كیستیك ممكن است به خوبی به القا تخمك گذاری توسط كلومیفن پاسخ ندهند. این زنان به انسولین مقاوم هستند و هیپرانسولینمی مربوط ممكن است در هیپراندروژنیسم وابسته به سندرم تخمدان پلی كیستیك نقش داشته باشد. طی مطالعه ای تحقیقاتی نقش متفورمین در القا تخمك گذاری در زنان چاق با سندرم تخمدان پلی كیستیك بررسی شده است. هرچند ظاهراً متفورمین به منظور القا تخمك گذاری در این زنان موثر واقع شده است ولی اثرات تراتوژنیسیته داروهای خوراكی پایین آورنده قند خون در گسترش روز افزون مصرف آنها وقفه انداخته است.۲ـ تاموكسیفن: تاموكسیفن نیز همانند كلومیفن یك آنتی استروژن است كه قادر به القا تخمك گذاری می باشد. دوز معمول آن در شروع mg/day ۲۰ برای ۵ روز متوالی از روز سوم قاعدگی می باشد. تاموكسیفن كمتر از كلومیفن جهت القا تخمك گذاری استفاده می شود.
ارزیابی درمان با آنتی استروژنها
تقویمی كه خون ریزی منظم در هر ۴ هفته را نشان می دهد، بیانگر چرخه هایی با تخمك گذاری است. همچنین افزایش دو مرحله ای دمای بدن می تواند شاهدی بر بروز تخمك گذاری باشد. همچنین انجام آزمایشاتی از قبیل سونوگرافی و ارزیابی سطح سرمی پروژسترون طی مرحله mid-luteal چرخه می تواند تعیین كننده باشد. هر چند سودمندی استفاده از روش تعیین LH در منزل سؤال برانگیز است ولی بعضی از زنان به تشخیص سریع تخمك گذاری اهمیت می دهند.
تقریباً در ۸۰ درصد از زنان گروه II طی سه دوره درمان با كلومیفن تخمك گذاری صورت می گیرد. بعد از شش ماه درمان، احتمال وقوع حاملگی در هر دوره بدون توجه به تخمك گذاری منظم كاهش می یابد. به علاوه، در موارد درمان با دوز بالای كلومیفن احتمال بروز حاملگی كمتر می باشد كه شاید به این علت باشد كه دوزهای بالای كلومیفن باعث آسیب به موكوس گردن رحم و آندومتر می شود. وقوع حاملگی دو قلو و سه قلو به ترتیب ۹ و ۳ درصد است. احتمال بروز نقص در تولد مشابه حاملگی طبیعی است، بروز حاملگی نابجا افزایش نمی یابد و خطر سندرم تحریك بیش از اندازه تخمدان كمتر از ۱ درصد می باشد.
گونادوتروپین ها
از سال ۱۹۶۱ كه از ادرار زنان یائسه گونادوتروپین هایی با فعالیت بیولوژیك LH و FSH به نسبت ۱:۱ استخراج شد (hMG)، این داروها در القای تخمك گذاری نقش اساسی را ایفا نموده اند. طی خالص سازی های انجام شده FSH خالص و خیلی خالص از ادرار استخراج شد تا این كه در سال ۱۹۹۶ FSH نو تركیب انسانی با درصد خلوص بالای ۹۹ درصد تولید شد. موارد مصرف گونادوتروپین ها عبارتند از:
■ افراد گروه اا كه به درمان با كلومیفن پاسخ نداده اند.
■ افراد گروه ا كه ترشحات هیپوفیزی كمی دارند و یا به عنوان خط دوم درمان در زنانی كه دارای آمنوره وابسته به هیپوتالاموس می باشند.
مقدار مصرف: هدف از القای تخمك گذاری با گونادوتروپین ها (همانند كلومیفن) تشكیل یك فولیكول غالب می باشد. در یك چرخه قاعدگی طبیعی این هدف با افزایش گذرای غلظت سرمی FSH در ابتدای دوره به وجود می آید (۲). سپس غلظت كاهش می یابد تا از رشد فولیكولهای دیگر جلوگیری شود.
جهت دستیابی به یك فولیكول رشد یافته توسط گونادوتروپین های اگزوژن نیاز به رژیم های درمانی خاص می باشد. این رژیم ها عبارتند از:
۱ـ Low dose step up protocol
۲ـ Low does step down protocol
در رژیم درمانی Low does step up ابتدا FSH با دوز lu/day ۷۵ ـ ۵/ ۳۷ به صورت زیر جلدی یا عضلانی تجویز می شود و پس از ارزیابی با سونوگرافی و تعیین سطح استرادیول سرم اگر پاسخ مستدلی دیده نشد، مقدار مصرفی FSH بعد از ۱۴ روز افزایش می یابد.
افزایش تدریجی ۵ /۳۷ واحد در فواصل هفتگی تا حداكثر lu /day ۲۲۵ ادامه می یابد تا اینكه فولیكول غالب تشكیل شود سپس با تجویز h CG تحریك تخمك گذاری انجام می گیرد.
در رژیم درمانی Low dose step down مدت كوتاهی بعد از خونریزی طبیعی یا القا شده توسط پروژسترون FSH با دوز lu /day ۱۵۰ تجویز می گردد و تا زمانی كه اندازه فولیكول غالب به بیشتر از ۱۰ میلی متر برسد درمان ادامه می یابد، سپس دوز مصرفی به lu/day ۵/ ۱۱۲ كاهش یافته و سه روز بعد به lu/day ۷۵ رسانده می شود. در نهایت، با تجویز hCG تخمك گذاری القا می شود.
این پروتكل درمانی، تقلیدی از چرخه طبیعی می باشد. در مقایسه با رژیم step _ up از لحاظ كمتر بودن شیوع تحریك بیش از اندازه تخمدان و بیشتر بودن احتمال بروز رشد یك فولیكول ارجح می باشد، در نتیجه در این رژیم درمانی خطر حاملگی چند قلویی نیز كمتر است.
دوز كلی(r FSH (FSH نو تركیب مورد نیاز كمتر از FSH خالص شده از ادرار می باشد ولی میزان بروز مشكلات درمانی در هر دو یكسان است. مطابق تحقیقی كه انجام گرفته، كارآیی FSH خالص شده از ادرار و r FSH معادل یكدیگر می باشد (۳). FSH خالص شده از ادرار تا اندازه ای فعالیت LH نیز دارد در حالی كه r FSH فاقد خاصیت LH می باشد.
تجربیات نشان داده كه افراد گروه ا (دسته بندی WHO) كه سطح سرمی LH در آنها بسیار پایین می باشد (كمتر از IU/L ۵/۰) جهت تثبیت مقدار استرادیول فولیكولی نیازمند به hCG اگزوژن (یا LH نوتركیب) می باشند).
رژیم معمولی كه برای درمان با گونادوتروپین ها به كار می رود به این صورت است كه ۲، ۳ یا ۴ روز بعد از قاعدگی یا قاعدگی القا شده تجویز ۱ یا ۲ آمپول hMG (IU/day ۱۵۰ ـ ۷۵) شروع می شود و دوز مصرفی آن تا ۷ روز ثابت نگه داشته می شود. پس از آن، پاسخ دهی تخمدان با تعیین سطح سرمی استرادیول ارزیابی می شود. اگر پاسخی مشاهده نگردید افزایش مقدار h MG به اندازه ۱ یا ۲ آمپول در هر ۳ تا ۴ روز ادامه می یابد تا پاسخ مستدلی دیده شود. زمانی كه حداكثر قطر فولیكول به mm ۱۸ـ ۱۶ رسید و سطح سرمی استرادیول به میزان pg/ml ۲۵۰ ـ ۱۵۰ در هر فولیكول رسیده مطابقت كرد، IU ۱۰۰۰۰ ـ ۵۰۰۰ از hCG به صورت عضلانی تجویز می شود، متعاقب آن همانطوری كه انتظار می رود تا ۳۶ ساعت بعد از تخمك گذاری، صورت می گیرد.
با اندازه گیری قطر فولیكول ها با سونوگرافی می توان از چگونگی پاسخگویی تخمدان به گونادوتروپین های درمانی آگاه شد. اسكن ها معمولاً هر دو یا سه روز روی فولیكول های با اندازه متوسط انجام می گیرد. تجویز hCG (Iu ۱۰۰۰۰ به صورت عضلانی) در روزی كه قطر فولیكول به بیشتر از ۱۸ میلی متر می رسد انجام می گیرد. اگر بیشتر از سه فولیكول بزرگتر از mm ۱۶ شده باشند تحریك باید متوقف شود و h CG تجویز نگردد و استفاده از كاندوم جهت جلوگیری از حاملگی چند قلویی و تحریك بیش از اندازه تخمدان الزامی می باشد. اندازه گیری استرادیول سرمی ممكن است مفید باشد، زیرا غلظت بالاتر از حد طبیعی (n g/dl ۴۰ ـ ۱۴) می تواند پیش درآمدی برای تحریك بیش از اندازه تخمدان باشد.
درمان ضربانی با GnRh: تجویز ضربانی GnRh با استفاده از پمپ انفوزیونی باعث تحریك تولید FSH و LH می شود، غلظت سرمی FSH و LH در حد طبیعی باقی می ماند و در نتیجه احتمال رشد چند فولیكول و تحریك بیش از اندازه تخمدان كمتر می شود. تجویز ضربانی GnRh در زنان گروه ا با ساختار هیپوفیزی سالم صورت می گیرد. تجویز داخل وریدی نسبت به تجویز زیر جلدی آن ارجح می باشد.
جهت تقلید حالت طبیعی مقدار ۵/۲ تا ۱۰ میكروگرم GnRh در فواصل زمانی ۶۰ تا ۹۰ دقیقه تزریق می گردد. جهت جلوگیری از حاملگی چند قلو ابتدا باید از دوز پایین شروع كرده و به تدریج مقدار مصرفی را افزایش داد تا به حداقل دوز لازم جهت القای تخمك گذاری رسید، تجویز ضربانی GnRh ممكن است بعد از تخمك گذاری قطع شود و جسم زرد با hCG حمایت شود. خون ریزی كه به شكل منظم هر چهار هفته رخ می دهد دلیل بر چرخه هایی با تخمك گذاری است. معمولاً اولتراسونوگرافی و اندازه گیری پروژسترون سرم برای پایش درمان لازم نمی باشد. میزان تخمك گذاری ۹۰ درصد و حاملگی ۸۰ درصد با این روش گزارش شده است.
آگونیست های دوپامین
آگونیست های دوپامین باعث مهار سنتز پرولاكتین و آزاد سازی آن از هیپوفیز می شوند و جایگزینی برای دوپامین درون زا و آزاد شده از نورون های اینفندیبولار هیپوتالاموس به گردش خون باب می باشند. بروموكریپتین اولین آگونیست دوپامین به صورت گسترده جهت درمان هیپرپرولاكتینمی و عدم تخمك گذاری ناشی از آن استفاده می شود. اخیراً داروی كابرگولین از این دسته در دسترس قرار گرفته كه به صورت اختصاصی تر به رسپتورهای D۲ متصل می شود. مقدار مصرف بروموكریپتین در شرو ع mg ۲۵/۱ هنگام خواب می باشد و طی ۳ تا ۵ روز قابل افزایش به حداكثر mg/day ۱۰ می باشد. مقدار مصرف كاربرگولین در شروع به مقدار mg ۵/۰ در هفته می باشد. بسته به نوع پاسخ، دوز مصرفی به mg ۱ در هر هفته یا ۲ بار در هفته قابل افزایش می باشد.
درمان در شروع حاملگی معمولاً قطع می گردد مگر در مواردی كه ماكروپرولاكتینوما وجود داشته باشد كه در این صورت طی حاملگی ادامه می یابد.
در پایان مروری گذرا بر القای تخمك گذاری در بیماران داوطلب برای IVF و رژیم درمانی آنها خواهد شد.
IVF Protocol
برای كنترل هرچه بیشتر چرخه تخمك گذاری یك آگونیست GnRh (مثل ۱ mg/day لوپرولایداستات به صورت S.C. ) به مدت دو هفته تجویز می گردد تا تولید گونادوتروپین های درون زا مهار شود.
در افرادی كه دارای چرخه های بدون تخمك گذاری هستند و یا غلظت سرمی پروژسترون در آنها كمتر از nanomoI/L (۳ng/ml) ۵/۹ می باشد، تجویز نوراتیندرون (۵ میلی گرم به صورت خوراكی به مدت ۱۰ روز) از سه روز قبل از شروع تجویز GnRh انجام می گیرد.
تجویز عضلانی h MG به مقدار IU/day ۳۰۰ ـ ۲۲۵ باعث تحریك رشد فولیكولی می شود و تجویز هم زمان آگونیست GnRh با حداقل مقدار، باعث پیش گیری از ترشح ناگهانی LH می شود.
مقدار تجویز hMG مطابق رشد فولیكولها (با بررسی سونوگرافی) و سطح سرمی استرادیول تنظیم می گردد. FSH نوتركیبی مؤثرتر از hMG می باشد و به زودی به عنوان فرآورده انتخابی خواهد شد (۵،۴).
هنگامی كه فولیكولهای تخمدانی به بلوغ كامل رسیدند، تجویز hCG باعث تحریك تخمك گذاری می گردد. اندازه فولیكول (mm ۱۸) و غلظت سرمی استرادیول (pg/ml ۲۰۰) دو عامل تعیین كننده برای زمان بلوغ فولیكولها می باشد.
